Ethers by reaction of alkyl halides with alkoxides 1851
W. Williamson 의 이름을 따른 반응으로 unsymmetric ether (
3)를 만드는데 가장 중요한 방법이다. Ether를 만들기 위해 alkoxide나 phenoxide (
1) 가 alkyl halide(이하 R'X)
2 (R'=alkyl, allyl, benzyl)와 반응한다. Symmetrical ether 역시 이 방법으로 합성할 수 있으나 다른 방법들 역시 가능하다.
고전적인 Williamson synthesis에서 alcohol이 처음에 sodium이나 pottasium과 반응하여 alkoxide를 만든다. 그밖에 alkali hydroxide나 amide를 alcohol에서 수소를 떼어내는 데 사용할 수 있다. Phenol은 더욱 산성이므로 acetone에서 alkali hydroxide나 K2CO3에 의해 phenoxide로 전환될 수 있다.
거의 모든 경우에 alkoxide나 phenoxide (1)는 R'X와 이분자 친핵성 치환 메카니즘(bimolecular nucleophilic substitution mechanism)을 따른다.
Secondary 혹은 tertiary alkyl halide에서 E2-elimination 반응이 side reaction 으로 관찰된다. R'X 반응물로는 iodide 를 가장 널리 이용하는데, 그 이유는 alkyl iodide가 동일한 bromide 나 chloride 보다 훨씬 반응성이 좋기 때문이다. Phenoxide 가 nuceophile로 작용하여 경쟁반응인 C-alkylation이 일어난다. O-alkylation과 C-alkylation의 비율은 사용한 용매에 의해 확실히 결정된다. 예로 benzylbromide
4 와 β-naphth-oxide
5 를 N,N-dimethylformamide (DMF) 용매에서 반응 시켰을 경우 전적으로 β-naphthyl benzylether
6 가 생성되는 반면, H2O를 용매로 사용하였을 경우 중간체
7 을 통해 C-benzylated 화합물인 1-benzyl-2-naphtol
8 을 major product 로 얻을 수 있다.
불활성 용매인 benzene, toluene, xylene 혹은 alkoxide를 얻을 수 있는 alcohol 등이 종종 용매로 사용된다. DMF 나 DMSO (dimethyl sulfoxide) 와 같은 dipolar aprotic solvent 를 사용할때, 반응이 높은 효율로 진행된다.
Alkyl halide, alkyl tosylate 혹은 dialkyl sulfate 를 대부분의 경우 alkylating agent로 이용한다; dialkyl sulfate의 경우 dimethyl sulfate나 dialkyl sulfate 를 사용하여 각각 methyl ether나 ethyl ether 의 합성에 자주 이용한다. Dimethyl sulfate는 뛰어난 methylating agent이지만 매우 유독성인 동시에 발암물질이기도 하다.
Williamson ether synthesis의 변형은 thallium alkoxides를 이용한다. Thallium alkoxides는 높은 반응성을 가져 diol, triol, hydroxy carboxylic acids 그리고 sec- tert- alcohol들로 부터 ether를 합성하는데 유용하지만, 반면에 탈륨 화합물은 무척이나 유독성이다.
Diaryl esther -e.g. diphenyl eher
9- 를 합성하기 위한 변형인 Ullmann ether synthesis 에서는 aryl halide 와 phenoxide를 copper 나 copper iodide (I) salt 와 함께 반응시킨다.
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